【摘要】 药物代谢酶基因多态性对药物作用的影响是现在药物研究的热点和难点问题。药物代谢酶包括参与Ⅰ相代谢的细胞色素氧化酶CYP450超家族（CYP1A1/2、1B1、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4/5/7）、乙醛脱氢酶（ALDH）、乙醇脱氢酶（ADH）、二氧嘧啶脱氢酶（DPD）等和参与Ⅱ相代谢的N-乙酰基转移酶（NAT1/2）、尿苷三磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）、硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）等。其中细胞色素氧化酶P450是一组结构和功能相关的超家庭基因编码的同工酶，参与大多数内源性物质（如脂肪酸、维生素、胆酸）的代谢，外源性物质（如药物）的解毒，前致癌物质（如芳香类物质）的激活，这些酶在药物代谢中发挥重要的作用。而他们的多态性是造成药物作用不同的关键。
【关键词】 药物 酶 基因 多态性
人群个体间对药物的反应，毒性和治疗效应存在很大的差异，产生这种个体差异的原因有很多，如疾病的病理和严重程度、药物的相互作用、年龄、性别、营养状况、器官功能、合并症等，但遗传因素，即药物代谢酶、转运体和药物作用靶点（如受体）的遗传多态性也是一个重要的影响因素。论文学术科研网下面主要介绍药物代谢酶基因多态性对药物作用的影响药物。药物作为外源性的活性物质，机体首先要将其灭活，同时还要促其自体消除。体内的药物主要在肝脏经生物转化失去药理活性（少数被活化），变为极性高的水溶性代谢产物进一步被排出体外。而药物的生物转化则有赖于药物代谢酶的催化。
1 药物代谢酶
药物代谢酶包括参与Ⅰ相代谢的细胞色素氧化酶CYP450超家庭（CYP1A1/2、1B1、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4/5/7）、乙醛脱氢酶（ALDH）、乙醇脱氢酶（ADH）、二氢嘧啶脱氢酶（DPD）等和参与Ⅱ相代谢的N-乙酰基转移酶（NAT1/2）、尿苷三磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）、硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）等。其中细胞色素氧化酶P450是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶，参与大多数内源性物质（如脂肪酸、维生素、胆酸）的代谢，外源性物质（如药物）的解毒，前致癌物质（如芳香类物质）的激活，在药物代谢中发挥重要的作用。
许多药物代谢酶的遗传多态性具有显著的功能意义，导致人群对其底物的代谢出现显著的个体差异［1］（表1）。表1 重要的CYP450酶的代谢底物
药物代谢酶的遗传多态性可导致作为其底物的药理学作用增强或延长；发生药物不良反应或不良反应加重；不能使前药代谢生成活性产物而产生药理作用、药物有效剂量降低；药物经由其他代谢途径的代谢率代偿性提高；药物相互作用增强。
2 CYP2C9基因多态性
CYP2C9是CYP2C亚家族中的主要成员，占肝微粒体P450总量的20%。该酶催化约12%的临床常用药物，其在临床药物代谢中的重要性越来越受到重视。近年来研究资料表明，CYP2C9基因在人群中存在遗传多态性。CYP2C9的三种等位基因为：CYP2C9*1（Arg144/Ile359）、CYP2C9*2（Cys144/Ile359）和CYP2C9*3（Arg144/Leu359）。后两者均因单一氨基酸的替换而改变酶代谢底物的活性。CYP2C9*2为第3外显子C416T，CYP2C9*3为第7外显子A1061T，从而改变酶对底物的特异性和催化活性。按基因型计算，CYP2C9*1，CYP2C9*2和CYP2C9*3在白种人中的发生频率分别为70%、22%和8%，而在东方人中频率则为92%、0%和8%。中国人中CYP2C9*1，CYP2C9*2和CYP2C9*3的发生频率分别为95%～97%、0%和3%～5%［2］。
临床意义：虽然CYP2C9的突变发生率低，但因其导致临床用药不良反应严重，值得高度重视。下面分别列举不同基因型的CYP2C9对其主要底物代谢的影响及临床应用时的注意事项。
氯沙坦是一种常用的抗高血压药物，它主要由CYP2C9代谢，生成具有活性的代谢产物E-3174。Yasar等［3］学者研究了CYP2C9基因型在瑞典健康志愿者中对氯沙坦及其活性代谢产物E-3174药代动力学的影响，发现在单剂量口服50 mg的氯沙坦后，CYP2C9*3突变显著影响氯沙坦向E-3174的代谢，导致代谢率显著降低。在药效上，研究者发现［4］CYP2C9的基因型与氯沙坦的降压效果密切相关。口服单剂量氯沙坦后1～6 h，CYP2C9*1/*1组收缩压和舒张压降低的效果要优于CYP2C9*1/*3组，但12 h后氯沙坦对收缩压的降低作 作用和6 h后对舒张压的降压作用则是CYP2C9*1/*3组优于CYP2C9*1/*1组。氯沙坦及其活性代谢产物E-3174的药代学参数在CYP2C9*1/*1个体组和CYP2C9*1/*3个体组之间存在明显的差异，并且这种药代动力学水平的差异进一步造成了药效学即降压效应上的差异。多项研究［2，5］表明，CYP2C9*1、CYP2C9*3、对甲苯磺丁脲的代谢具有差异，其中CYP2C9*3对甲苯磺丁脲的羟化活性较低。Van der Weide等［6］学者研究了CYP2C9的遗传多态性对60例癫痫患者长期口服苯妥英钠的影响，发现携带有CYP2C9突变等位基因的个体达到治疗浓度时所需的苯妥英钠口服剂量显著低于CYP2C9的野生型纯合子个体。Dorado等［7］学者对102名西班牙健康志愿者研究发现，基因型为CYP2C9*3/*3的个体，尿液中双氯芬酸同它的4-羟化代谢产物的比值为野生型三倍，表明CYP2C9*3可导致CYP2C9代谢能力下降，对双氯芬酸的药代动力学过程产生显著性影响。
除了上述药物外，CYP2C9*3基因型还影响CYP2C9其他底物的体内清除率，如磺胺类抗菌药磺胺甲基异唑、镇静催眠药如环己烯苯巴比妥、拟精神病药四氢大麻酚、抗疟药58C80、抗肿瘤药环磷酰胺、性激素黄体酮睾丸酮、前致癌物多环芳香族碳氢化合物、致突变剂杂环胺类、新型HIV-1蛋白酶抑制剂安泼那韦等。CYP2C9显著受利福平诱导，每天给利福平450～1200 mg能显著增加CYP2C9底物清除率。除了底物间相互竞争性抑制，CYP2C9还有一系列体内、外抑制剂，对许多临床药物清除率产生影响，影响到药物效应和不良反应。这提示对携带CYP2C9*3突变基因型的弱代谢患者应调整给药剂量，避免药物毒性。
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3 CYP2D6基因多态性
CYP2D6仅占肝脏中总CYP的1%～2%，但已知其催化代谢的药物多达八十余种。不同个体CYP2D6活性最大可相差1000倍。人群中可区分为超快代谢者（UM）、强代谢者（EM）、中代谢者（IM）和弱代谢者（PM）。PM中CYP2D6酶活性缺陷的分子基础是CYP2D6基因上的等位基因发生多种形式的突变。在欧美白人中，最常见的是CYP2D6*3A，CYP2D6*4A和CYP2D6*4B，CYP2D6*5和CYP2D6*6A。这些突变基因使酶活性丧失，并因此决定为PM表型。中国人中PMs主要是CYP2D6基因缺陷，值得强调的是，51.6%的中国人具有CYP2D6*10［8］，CYP2D6*10表达的酶蛋白活性低，且不稳定。超强代谢者是由于CYP2D6活性位点的复制或增多，使酶的表达增多。复制或增多的CYP2D6活性突变体外显子6或9上有两个突变，导致氨基酸取代，被命名为CYP2D6L。
临床意义：CYP2D6多态性对药物代谢产生不可忽视的影响。在相同或不同种族间，CYP2D6的弱代谢者（PM），其清除药物的能力要弱于强代谢者（EM），药物作用及毒副反应明显增加。因此，了解CYP2D6基因型是临床指导上述药物个体化治疗的基本依据。由于CYP2D6*10在中国人群中发生频率极高，并具有显著的功能意义，故在此重点讨论CYP2D6*10对各种药物代谢的影响。
美托洛尔是一种常用的降压药，其α-羟化代谢由CYP2D6介导。Taguchi等［9］学者在34例日本患者的研究中发现，具有CYP2D6*10/*10基因型的受试者血浆中的美托洛尔浓度显著高于其他基因型的个体。卡维他洛是临床常用的α、β受体阻滞剂，研究发现［10］，R-卡维地洛在CYP2D6弱代谢者中的清除率远低于CYP2D6强代谢者。S-卡维地洛在CYP2D6弱代谢者中的AUC（药物代谢时时量曲线下面积）要高于CYP2D6强代谢者。另有研究［11］表明CYP2D6*10/*10突变线性合子个体相对于CYP2D6*1/*1和CYP2D6*1/*10个体，三环类抗抑郁药去甲替林的AUC（药物代谢时时量曲线下面积）显著升高，口服清除率降低，消除半衰期延长；同时生成的代谢产物10-羟去甲替林的AUC减小，半衰期延长。具有CYP2D6*10/*10基因型的个体在文拉法辛的Cmax和AUC上显著高于具有CYP2D6*1/*10，CYP2D6*1/*1基因型的个体［12］。单剂量口服抗精神病药氟哌啶醇的研究表明氟哌啶醇和还原氟哌啶醇的处置依赖于CYP2D6的活性，CYP2D6的基因多态性影响氟哌啶醇和还原氟哌啶醇的稳态血药浓度。
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